H?S可能的生理功能包括：通過激活NMDA受體增強長時程增強（LTP）、調節(jié)氧化還原狀態(tài)、維持神經傳遞中的興奮/抑制平衡，以及通過清除自由基和活性物質抑制氧化損傷。H?S還參與中樞神經系統病理過程，如中風和阿爾茨海默病。在中風中，H?S似乎是缺血性損傷的介質，因此抑制其生成已被提議為中風治療的潛在策略。H?S與哪些中樞神經系統疾病存在密切聯系？

缺血性中風

中風發(fā)生于腦內動脈阻塞導致受累組織血液供應喪失時。氧氣和葡萄糖缺乏導致能量分子ATP水平驟降，ATP酶失效，細胞內Na?和Ca2?升高。膜去極化發(fā)生，谷氨酸釋放導致興奮性受體激活進而加劇膜去極化。由于能量供應不足，谷氨酸轉運也失效，細胞外谷氨酸水平激增。所有這些事件共同導致細胞內鈣超載和線粒體功能障礙。此外還有自由基產生，導致細胞蛋白質、DNA和膜脂質損傷。

從中風后的系列事件推測，人們預期H?S生成在中風期間會增加。近期，Wong等（2006）證明，通過腹腔注射（i.p.）或側腦室注射（i.c.v.）給予半胱氨酸（Cys）可在實驗性大腦中動脈閉塞（MCAO）誘導大鼠中風后24小時內劑量依賴性增加梗死體積。Cys的這種效應被氨基氧乙酸（AOAA）共同給藥所逆轉，表明Cys效應可能歸因于其轉化為H?S。Cys通過H?S發(fā)揮作用的進一步證據來自于證明硫化鈉（NaHS）可模擬Cys效應，且由Cys或NaHS引起的梗死增加被NMDA受體通道阻斷劑MK-801所逆轉（Qu et al.,2006）。此外，研究表明MCAO可增加大腦皮層組織H?S水平，而給予Cys后進一步升高。這些作者進一步報道四種不同的H?S合成抑制劑根據其抑制CBS的能力可減少MCAO后的梗死體積（Qu et al.,2006）。

這些發(fā)現強烈表明Cys通過轉化為H?S可顯著影響中風結局。因此，控制H?S生成可能是中風治療的有效策略。這得到了一項研究的支持：高血漿半胱氨酸水平與中風后不良臨床結局相關。一項涉及36名患者的研究發(fā)現，入院時和治療前的高血漿半胱氨酸水平與中風后3個月評估的不良臨床結局顯著相關。在早期中風惡化的患者中半胱氨酸水平也顯著升高。這些結果還表明，半胱氨酸可作為急性卒中臨床結局的預后標志物（Wong et al.,2006）。

新出現的證據支持高同型半胱氨酸血癥（hyperHcy）是中風的危險因素（Kim et al.,2003;Hassan et al.,2004;Abbate et al.,2003），盡管存在爭議。Parnetti等（2004）在一項涉及313名受試者（161名患者，152名對照）的病例對照研究中發(fā)現，所有中風亞型中Hcy均升高，并建議應常規(guī)檢測和治療中風患者的Hcy水平。然而，一項人群隊列研究未發(fā)現高同型半胱氨酸血癥與缺血性中風之間存在顯著關聯（Fallon et al.,2001），且多項薈萃分析結果并不完全一致（Kelly et al.,2002;The Homocysteine Studies Collaboration,2002）。

由于甲硫氨酸（Met）通過同型半胱氨酸（Hcy）和胱硫醚轉化為半胱氨酸（Cys），CBS功能受損可導致高同型半胱氨酸血癥。盡管有報告未顯示CBS基因變異與Hcy濃度升高相關（Lievers et al.,2003），但另一項報告顯示年輕成人因突變導致CBS缺乏引起的高同型半胱氨酸血癥患者發(fā)生中風。這些患者血漿Hcy和Met升高，尿液Hcy升高（Kelly et al.,2003）。另一方面，Hcy可在5-甲基四氫葉酸作為甲基供體下轉化為Met。該甲基供體由5,10-亞甲基四氫葉酸經亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）不可逆形成。因此，MTHFR功能受損也將導致Hcy水平升高。一項日本研究表明MTHFR基因多態(tài)性是靜息性腦梗死和白質病變的危險因素（Kohara et al.,2003）。目前尚不清楚在不存在CBS缺乏的情況下，高同型半胱氨酸血癥是否會轉化為高半胱氨酸水平。

阿爾茨海默病

CBS缺乏癥的臨床表現之一是智力障礙。鑒于H?S通過海馬中的NMDA受體系統誘導LTP（Abe and Kimura,1996;Kimura,2000）從而影響記憶（Silva,2003），阿爾茨海默?。ˋD）特征性的記憶缺陷可能與H?S減少相關。目前雖無直接證據表明AD患者H?S水平降低，但有報道稱AD腦內可激活CBS活性的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）顯著減少（Morrison et al.,1996）。另一方面，盡管唐氏綜合征與AD具有相似性，但發(fā)現其存在H?S過度生成（Kamoun et al.,2003）。在這些病例中，與飲食匹配的對照組相比，尿硫代硫酸鹽（H?S的代謝物）和紅細胞硫化血紅蛋白水平均顯著升高。

研究還發(fā)現AD與低葉酸和維生素B12水平以及高總同型半胱氨酸（tHcy）相關，即使在調整了年齡、性別、社會階層、吸煙和載脂蛋白Eε4等因素后（Clarke et al.,1998）。在神經系統中，據報道Hcy通過多種機制誘導細胞凋亡并增加神經元對興奮毒性的易感性，包括DNA損傷、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）激活和p53磷酸化（Kruman et al.,2000）。實驗性慢性高同型半胱氨酸血癥引起大鼠認知功能障礙。在臨床病例中，它可能表現為智力障礙和其他神經系統癥狀（Streck et al.,2004）。臨床證據和動物實驗還顯示腦萎縮與慢性酒精中毒患者血漿tHcy水平升高相關（Bleich et al.,2004）。此外，高同型半胱氨酸血癥也是AD的已知危險因素，因為它不僅使海馬神經元對β-淀粉樣蛋白誘導的損傷敏感，還通過誘導應激蛋白Herp（高同型半胱氨酸誘導的內質網蛋白）與早老素1和2相互作用，促進β-淀粉樣蛋白生成（Sai et al.,2002）。高同型半胱氨酸血癥可能源于編碼MTHFR、甲硫氨酸合酶和CBS的任何一個或多個基因突變。這些基因的多態(tài)性已被證明與AD相關（Beyer et al.,2004）。

結論

充分證據表明，硫化氫（H?S）在哺乳動物中樞神經系統中作為信號分子發(fā)揮作用。該領域仍處于起步階段，隨著神經科學家對H?S興趣的增長，未來將深入探索其在健康與疾病中的核心作用。一個特別值得關注的領域涉及H?S與一氧化氮（NO）在中樞神經系統中的交叉對話。顯然，這兩個系統存在諸多共同點。例如，已明確證實NMDA受體激活導致Ca2?內流，而[Ca2?]升高可刺激神經元型一氧化氮合酶（nNOS）活性產生NO（Bredt et al.,1991）。NO進而激活鳥苷酸環(huán)化酶生成cGMP（Garthwaite et al.,1988）。此外，研究表明NMDA受體NR1亞基的胞質域通過突觸后密度蛋白PSD95與神經元型一氧化氮合酶（nNOS）物理結合（Brenman et al.,1996）。當NO通過S-亞硝基化修飾NR2A亞基胞外域關鍵半胱氨酸（Cys）殘基的巰基時，NMDA受體活性也可能下調（Choi et al.,2000）。

因此，將H?S納入這一圖景無疑會使NMDA受體功能調控的復雜性倍增。或許，H?S是全面理解NO在中樞神經系統中功能的關鍵，反之亦然。